Hija de un comerciante de maderas y de una profesora de piano, estudió en la Universidad de Winthrop. Cuando era una adolescente comenzó a trabajar para McDonald's o Pizza Hut pero pronto haría sus primeras incursiones en el mundo de la interpretación, concretamente a los 17 años prueba suerte con pequeños trabajos para diferentes series de televisión durante los años setenta y principios de los ochenta. Cansada de su vida provinciana se traslada a Nueva York y comienza a trabajar como modelo para la agencia Elite. En el mundo de la moda se consagró como una de las mejores y fue contratada para algunas campañas de Mystique Fragance o Calvin Klein aunque se convertiría, poco después, en chica L'Oreal y de este modo entraría en el cine.
Hugh Hudson la descubrió en una revista mientras prestaba su rostro a la marca de cosméticos y le propuso actuar en "Greystoke, la leyenda de Tarzán" (1984). Mas tarde con "Sexo, mentiras y cintas de video" y con "Matrimonio de conveniencia" (Green Card, 1990) en la que tiene como compañero de reparto a Gerard Depardieu, se irá consolidando en la industria cinematográfica. Sin embargo su verdadero golpe de suerte le llegó en 1994 con "Cuatro bodas y un funeral"; esta película extendió su nombre por todas las oficinas de los productores y le reportó un caché considerable. Sería el verdadero punto de inflexión en su carrera y la llave que le abriría numerosas puertas (no hay que olvidar que tras su gran éxito con "Cuatro bodas y un funeral" tuvo la oportunidad de rodar con el reconocido director Win Wenders, la producción europea "El final de la violencia").
En más de una ocasión Andie McDowell ha elegido sus papeles en función a sus preferencias personales que al posible éxito comercial de los proyectos. Este hecho da a su carrera ciertas dosis de profundidad y gusto reflexivo que hacen de contrapeso con la frivolidad (no del todo perjudicial) de las comedias románticas que ha protagonizado. Esta es una actriz que cuenta con los más fieles seguidores y los más fieros detractores que la acusan de no saber actuar, de ser una modelo avenida al mundo de la interpretación. Sea como sea es una de las actrices que más beneficios genera en taquilla y quizás por su belleza (ha sido elegida por la revista People como una de las cincuenta mujeres más bellas del mundo) ha cautivado a gran número de espectadores.
