Se narra sendas historias paralelas que acaban vinculadas por la relación entre la solitaria viuda Sara Goldfarb (Ellen Burstyn) y su tierno pero desorientado hijo Harry (Jared Leto). La gruesa Sara, estimulada con la posibilidad de aparecer en un concurso televisivo, ha iniciado una peligrosa dieta de adelgazamiento para aparecer más bella en público. Mientras tanto, Harry y su reciente novia, Marion Silver (Jennifer Connelly), han empezado lentamente a sincerarse mutuamente, recurriendo al otro para redimir años de aislamiento y dolor.
Su amor baste un refugio artificial que les permite aislarse del mundo real mientras se tumban en el suelo de Marion y construyen en el aire increíbles sueños de dicha futura. Después que Harry y su mejor amigo Tyrone C. Love (Marlon Wayans) se lancen con éxito como vendedores de droga, los tres jóvenes comienzan a creerse invencibles.
Confiados por sus primeras victorias, Sara, Harry, Marion y Tyrone se convencen de que ciertos obstáculos imprevistos son meramente circunstanciales. Demacrada y cada vez más desorientada, Sara se atrinchera dentro de su apartamento, donde se ve asediada por alucinaciones.
Tenazmente aferrados a vanas esperanzas, Harry y Marion se separan traicionando su amor. Cuatro seres humanos, perdidos e irrecuperables, se sumen en fantasías mientras desesperan hasta que, finalmente, sus sueños se tornan pesadillas.
